閱讀摘要：婦產科遺傳學

 

產科與婦科遺傳學及植入前基因檢測概覽

日期： 2024 年 5 月 16 日

目的： 本文件旨在提供產科醫師、婦科醫師及其他女性健康照護提供者關於遺傳學基本概念、診斷技術以及植入前基因檢測的最新資訊和重要考量。內容整合了 ACOG 於 2014 年發布的「現代遺傳學在產科和婦科的應用」、2023 年關於「產前基因篩檢建議」的文件，以及 2020 年關於「植入前染色體異常基因檢測」的綜述文章。

第一部分：現代遺傳學在產科和婦科的應用 (2014 ACOG 指南)

1. 緒論與基因組組織

• 遺傳學的重要性： 遺傳學是研究遺傳和遺傳特徵變異的科學。隨著人類基因體計畫的完成，我們對人類遺傳學的知識顯著增加，產科和婦科醫師越來越需要將遺傳學和基因檢測融入臨床實踐。
• 「知識 of human genet-ics has increased dramatically, and obstetrician– gynecologists and other health care providers are increasingly called on to incorporate genetics and genetic testing into medical practice.」
• 人類基因體計畫的影響： 該計畫產生了詳細的基因、標記和其他染色體標誌圖譜，為基因篩檢、診斷測試和新的預防治療、技術和策略的發展奠定了基礎。
• 「Current and potential benefits of the Human Genome Project and the field of human genomics ... include the development of genetic screening and diagnostic tests and novel preventive therapies, technologies, and strategies.」
• 基因組的組織： 人類細胞核的 DNA 約包含 25,000-30,000 個基因，總長度超過 2 米。DNA 通過與組織蛋白纏繞形成核小體，再組織成螺線管結構並環繞非組織蛋白支架形成染色質。染色質在細胞進入前期時凝縮形成染色體。染色體包含緻密的非轉錄 DNA (異染色質) 和較不緻密的轉錄 DNA (真染色質)。

2. 基因表現的調控

• 轉錄與轉譯： 基因的表現涉及 DNA 的轉錄 (形成 mRNA) 和 mRNA 的轉譯 (合成蛋白質)。RNA 聚合酶 II 結合到基因上游的啟動子起始轉錄。mRNA 形成後會進行加帽、剪接 (去除內含子) 和加上多聚腺苷酸尾巴等修飾，然後離開細胞核進行轉譯。
• 表觀遺傳調控： 基因表現還可以通過 DNA 甲基化和組織蛋白修飾來調控。
• DNA 甲基化： DNA 甲基化是一種組織特異性基因表現的控制機制，通常會使基因的調控區域「關閉」，阻止 DNA 轉錄。例如，球蛋白基因在非紅血球組織中被甲基化，但在網織紅血球中不被甲基化，確保只有紅血球產生血紅蛋白。
• 「Methylation “turns off” the regulatory region of a gene thereby preventing DNA transcription.」
• 組織蛋白修飾： 特定酵素可以乙醯化、磷酸化、甲基化或泛素化組織蛋白，進而改變基因表現、DNA 修復機制和染色體凝縮。
• 「Specific enzymes can acetylate, phosphorylate, methylate, or ubiquitinate histones, which will in turn alter gene expression, DNA repair mechanisms, and chromosomal condensation.」
• 等位基因與基因型： 等位基因是基因的替代形式。基因型是指個體擁有的特定等位基因組合，而表現型是可觀察到的特徵。例如，ABO 血型系統由不同的等位基因組合決定。

3. 基因變異

• 多樣的變異類型： 基因組中會發生各種變異，包括單鹼基替換、插入和缺失，以及較大的染色體缺失和重複。
• 多態性與致病性變異： 人類 DNA 的 99% 以上是相同的，差異稱為多態性，通常是單核苷酸多態性 (SNP) 或小的插入/缺失。大多數多態性是良性的，但有些可能影響基因功能。難以確定一個新發現的 DNA 變化是正常等位基因、多態性還是致病性變異。當一個 DNA 變化無法可靠地判斷為良性或致病性時，稱為意義未明的變異 (VUS)。
• 「When an identified DNA change cannot be characterized reliably as benign or pathogenic, it is referred to as a variant of uncertain significance.」

4. 孟德爾遺傳 (單基因遺傳)

• 遺傳模式： 單基因疾病由單一基因的異常決定，其表型可能受修飾基因或環境因素的影響。主要的單基因遺傳模式包括：
• 體染色體顯性遺傳： 帶有一個致病性顯性基因拷貝的個體，每次懷孕都有 50% 的機率將該基因傳給下一代。男女皆可患病，並存在父子遺傳。
• 體染色體隱性遺傳： 只有當個體擁有兩個致病性隱性基因拷貝時才會表現出疾病。攜帶者通常無症狀，但若兩個攜帶者生育，其子女有 25% 的機率患病。
• X 染色體關聯遺傳： 通常是隱性遺傳，主要影響男性，因為男性只有一個 X 染色體。女性攜帶者通常不受影響，除非發生偏斜的 X 染色體去活化。
• 「X-linked diseases usually are recessive and primarily affect men because men have only one copy of the X chromosome. Women who carry an X-linked recessive gene generally are unaffected unless the X chromosome that carries the abnormal gene remains active in most cells, a process known as skewed X-inactivation.」

5. 染色體重複和缺失症候群

• 定義與機制： 重複是指染色體某個區域存在額外的拷貝，而缺失是指染色體某個區域缺失。這些異常可能在減數分裂過程中因同源染色體錯配和互換而發生。
• 臨床影響： 染色體缺失症候群通常比重複症候群引起更嚴重的表型異常，因為單染色體性通常比三染色體性後果更嚴重。例如，DiGeorge 症候群通常是由 22 號染色體長臂的微小缺失 (del 22q11.2) 引起。
• 「Deletion syndromes usually cause more serious phe-notypic and functional abnormalities than duplication syndromes because monosomy generally has more severe consequences than trisomy.」

6. 三核苷酸重複擴增疾病

• 遺傳不穩定性： 這類疾病的特點是基因中特定三核苷酸序列 (如 CGG) 的重複次數異常增加。這種擴增可能在配子形成過程中發生 (遺傳早現)，導致基因甲基化和功能喪失，進而產生表型異常。例如，脆弱 X 染色體症候群與 CGG 重複在女性減數分裂中擴增有關。

7. 親源印記

• 親本來源特異性表達： 親源印記是指某些基因以親本來源特異性的方式表達。印記基因是失活的，因此只有來自另一親本的基因會表達。
• 臨床範例： 同一 15q11-13 染色體缺失，若來自母親會導致天使症候群，若來自父親則導致普瑞德-威利症候群。完全性水泡狀胎塊具有完全父源的二倍體染色體組成，導致胎盤組織過度生長而無胎兒結構。完全母源的二倍體染色體組成則形成良性囊性卵巢畸胎瘤，無胎盤。

8. 單親二體症

• 定義與機制： 單親二體症是指一對染色體的兩個拷貝都遺傳自同一親本，而沒有來自另一親本的拷貝。這通常是因三染色體受精卵通過染色體丟失「校正」或單染色體受精卵通過染色體複製「救援」所致。單親二體異染色體性是指同源染色體的兩個不同拷貝來自同一親本，而單親二體同染色體性是指同一染色體的兩個相同拷貝來自同一親本。
• 疾病風險： 單親二體症可能導致疾病，尤其是在涉及印記基因的染色體上。

9. 粒線體遺傳

• 獨特的遺傳模式： 粒線體擁有自身的 DNA (mtDNA)，編碼一些呼吸鏈功能所需的基因。mtDNA 以有絲分裂方式複製，不發生重組，且幾乎完全經由母系遺傳，因為精子中的粒線體在受精時通常被消除。
• 異質性與疾病表現： 粒線體異質性是指一個細胞內同時存在正常和突變的 mtDNA。突變 mtDNA 的比例 (突變負荷) 在不同組織中可能不同，甚至隨時間變化，影響疾病的表現和嚴重程度。因此，攜帶 mtDNA 突變的母親可能將不同比例的突變 mtDNA 傳給每個後代，導致同一家庭成員之間的臨床表現差異很大。

10. 生殖細胞鑲嵌現象

• 定義與影響： 生殖細胞鑲嵌現象是指在一個個體的生殖細胞中存在兩種或多種具有不同遺傳特徵的細胞群，而體細胞可能正常。這可能是由於合子或早期生殖細胞發育過程中的有絲分裂錯誤所致。
• 復發風險： 生殖細胞鑲嵌現象可以解釋為何在先前未受影響的家庭中會出現「新發」的顯性或 X 連鎖疾病，以及為何這些疾病會在多個後代中復發。由於存在生殖細胞鑲嵌現象的可能性，在一個患有新發突變疾病的孩子出生後，其後代患病的經驗性復發風險可能高於一般人群的預期。

11. 多因子遺傳與閾值性狀

• 多因子遺傳： 許多常見疾病和特徵是由多個基因的微小效應與環境因素共同作用所致。這些特徵通常在人群中呈現常態分佈，受影響個體的後代其特徵往往不那麼極端。
• 閾值性狀： 某些疾病在達到一定的「易感性閾值」後才會表現出來。易感性被認為在人群中呈連續分佈。例如，唇顎裂和幽門狹窄是閾值性狀的例子。如果一個在較少受影響的性別中出現的閾值性狀患者，表示存在更多異常基因或環境影響，其一級親屬的復發風險會增加。疾病的嚴重程度也會影響復發風險。
• Box 2 總結了多因子遺傳的特徵，包括家族性但無明顯遺傳模式、一級親屬的風險約為族群風險的平方根、風險隨親等降低、多個受影響家庭成員增加風險、更嚴重的缺陷增加風險，以及在較少受影響的性別中出現疾病時風險更高。

12. 近親結婚

• 遺傳風險： 近親結婚是指二代表兄弟姐妹或更近親屬之間的結合。血緣關係越近的父母，其後代遺傳相同隱性基因的機率越高，從而增加患上隱性遺傳疾病的風險。

13. 分子診斷檢測

• DNA 來源： 分子檢測的 DNA 可以從任何有核細胞中提取，如血液、皮膚、毛髮、口腔拭子和病理儲存的組織樣本。產前檢測則使用培養的羊水細胞、絨毛膜細胞或胎兒血液。
• 主要技術：聚合酶連鎖反應 (PCR)： 用於酶促擴增 DNA 短序列，以便進行後續分析。
• 南方墨點法 (Southern Blot Analysis)： 將限制酶消化後的 DNA 片段按大小分離，然後使用標記的 DNA 探針識別特定 DNA 片段。
• 染色體微陣列分析 (CMA)： 一種高解析度的基因組篩檢技術，可以檢測 DNA 的拷貝數變異 (重複或缺失)，其解析度遠高於傳統的 G 帶染色體核型分析。CMA 可用於識別腫瘤的細胞遺傳學變化、不明原因的染色體易位、標記染色體的起源以及染色體內部的重複或缺失。
• 「Duplicated or deleted sections of DNA are known as copy number variants; the high resolution of chromo-somal microarray analysis enables the detection of copy number variants that are 1/100th the size of those iden-tified by current conventional G-banded karyotyping.」

14. 遺傳學名詞解釋

• 指南的最後部分提供了一個詳細的遺傳學名詞解釋，定義了本文件中使用的關鍵術語，如等位基因、顯性和隱性遺傳、攜帶者、染色質、共顯性、互補 DNA 探針、複雜成人疾病、複合雜合子、近親結婚、鄰近基因缺失症候群、連續變異性狀、拷貝數變異、缺失、DNA 甲基化、增強子、表觀遺傳學、外顯子、表現度、螢光原位雜交 (FISH)、基因、遺傳早現、遺傳異質性、基因組、基因體學、生殖細胞鑲嵌現象、遺傳不穩定 DNA、異染色質、組織蛋白修飾、雜交、印記、內含子、插入、倒位、核型、甲基化、錯義變異、粒線體異質性、粒線體遺傳、鑲嵌現象、多因子遺傳、無義或截斷變異、核苷酸、寡核苷酸引子、穿透率、表現型、多基因遺傳、多態性、沉默子、單核苷酸多態性、偏斜 X 染色體去活化、閾值性狀、轉譯、轉錄、三聯體定序、三核苷酸重複擴增、單親二體症、意義未明的變異、X 染色體去活化和 X 連鎖遺傳等。

第二部分：2023 年 ACOG 產前基因篩檢建議

1. 遺傳諮詢的重要性

• 測試前諮詢： 測試前諮詢應探討個體進行基因檢測的目標以及對測試結果資訊的需求程度。這包括討論胎兒非整倍體篩檢、個人或夫妻的帶因者篩檢，以及基因篩檢與診斷性基因檢測的區別。諮詢應清楚解釋沒有任何基因檢測可以檢測出所有疾病；測試可能產生陽性、不確定或陰性結果；結果的解釋可能隨時間或額外的表型資訊而改變；某些測試可能檢測到次要或意外發現。
• 「Pretest counseling should clearly explain that no genetic test can detect all dis-eases; tests can yield positive, uncertain, or negative results; the interpretation of results can change over time or with additional phenotypic information; and secondary or incidental findings can be detected with some tests.」
• 心理影響與保險： 諮詢應涵蓋診斷結果可能帶來的心理壓力風險、結果對健康、人壽或殘疾保險的潛在影響，以及對其他家庭成員的健康或進一步檢測的潛在影響。此外，應告知個體大多數實驗室會將其識別的變異的去識別化數據貢獻給基因體數據庫，以改善對致病變異的廣泛理解。
• 測試後諮詢： 應盡可能由受過產前遺傳學培訓的專業人員進行測試後諮詢，包括回顧基因檢測結果及其臨床意義 (包括適用時的穿透率降低或表現度不一的可能性)；討論可能需要對胎兒、孕婦或其他家庭成員進行的任何進一步檢測；關於 VUS 的諮詢必須考慮臨床情況、變異不確定性的原因 (即基因層級數據、變異層級數據或不完整的表型) 和適當的謹慎態度；解釋任何基因檢測結果都可能隨著時間發布的額外數據而被重新分類，這些重新分類可能會增加或減少對特定發現可能導致遺傳疾病的擔憂；討論未來可能根據個別實驗室政策執行基因數據的自動重新分析，並且實驗室可能會聯繫個體告知重新分析的結果；探討結果對未來生育決策的影響；以及處理結果的心理影響。
• 「Review the findings of genetic testing and their clinical relevance (including possibilities of reduced penetrance or variable expressivity when applicable) ... Counseling about VUS must be with consideration for the clinical situation ... Explain that any finding with genetic testing could be reclassified as additional data that could be published over time ... Explore the effects of results on future reproductive decision-making ... Address psychological effect of results」

2. 基因篩檢與診斷性檢測

• 篩檢性檢測： 用於評估胎兒患上特定遺傳疾病 (如非整倍體、某些單基因疾病) 的風險。篩檢結果通常以風險機率表示，陽性篩檢結果需要通過診斷性檢測進一步確認。
• 診斷性檢測： 用於在非整倍體篩檢陽性或影像學檢查發現胎兒結構異常後確認基因異常；評估家族性疾病 (如帶因者篩檢陽性結果後)；或在其他情況正常的情況下為希望獲得更高準確性的個體提供資訊。診斷性基因檢測的例子包括核型分析、CMA、針對家族性變異的靶向檢測、靶向基因組和外顯子組定序 (ES)。重要的是，沒有一種診斷性檢測是完美的，每種檢測可以檢測的診斷範圍都有限制。在考慮基因篩檢與診斷性檢測時，共同決策至關重要，個體的檢測目標和價值觀是核心考量因素。必須權衡診斷性檢測的風險和益處與篩檢的風險和益處，考慮到與手術相關的風險、個體對遺傳資訊和準確性的期望，以及基於家族史、影像學檢查結果和其他因素的遺傳疾病風險。胎兒遺傳疾病的明確診斷還可以擴大懷孕期間的決策機會，不僅僅是在是否繼續妊娠方面。

3. 常見的產前診斷性檢測方法及其應用

• 核型分析 (Karyotype)： 檢測整體染色體數目和大的結構異常。適用於懷疑染色體數目異常 (如唐氏症) 或大片段結構異常。
• 螢光原位雜交 (FISH)： 使用螢光標記的 DNA 探針檢測特定染色體區域是否存在。適用於懷疑特定染色體缺失或重複症候群，且需要快速初步結果時。但需要核型分析確認。
• 「Detection of common microdeletion and microduplication syndromes, which are associated with CNVs too small to be detected by conventional karyotyping ... Generally has a faster turnaround time than karyotype and can be useful when a rapid preliminary result is desired ... Probes detect the presence of specific chromosomal material」
• 染色體微陣列分析 (CMA)： 檢測基因組範圍內的拷貝數變異 (CNVs)，包括微缺失和微重複。適用於胎兒結構異常、非整倍體篩檢陽性但核型分析正常、死胎或新生兒異常。
• 甲基化研究 (Methylation studies)： 評估特定母源或父源染色體區域的過度甲基化或低甲基化。適用於懷疑因印記異常導致的遺傳疾病。
• 靶向檢測 (Targeted testing)： 檢測已知的家族性致病變異。適用於有遺傳病家族史且已知致病變異的情況，或胎兒有遺傳從帶因者篩檢中發現的疾病的風險時。
• 「Family history of genetic disease in which the genetic variant causing the disease is known ... Fetus is determined to be at risk of inheriting a condition identified through carrier screening ... Identifies presence or absence of familial variants」
• 靶向基因組 (Targeted gene panels)： 對與特定表型或疾病相關的數個基因進行定序和缺失重複分析。適用於胎兒表型與已知或懷疑有遺傳相關的疾病類別一致的情況 (如骨骼發育不良、RAS 病變)。但評估僅限於選定的基因子集，不適用於鑑別診斷較廣泛的情況。
• 外顯子組定序 (ES)： 對編碼蛋白質的所有基因 (外顯子組) 進行定序。適用於胎兒表型複雜或非特異性，基因組或單基因檢測未能提供診斷，或疑似新的孟德爾遺傳疾病。
• 「Cases where fetal phenotype is consistent with a disease category that has known or suspected genetic associations ... Evaluate numerous genes with known or suspected associations with a phenotype or disease ... Evaluation is limited to only a selected subset of genes - Not useful when the differential diagnosis is more broad - Fetal phenotypes of disease often do not match postnatal phenotypes, potentially leading to missed diagnoses」

4. 特定疾病的診斷考量

• 文件中提到了幾種與印記相關的疾病，如 Angelman 症候群、Beckwith-Wiedemann 症候群、Silver 症候群和 Prader-Willi 症候群，強調了甲基化研究在這些疾病診斷中的作用。

5. 結論

• 產前基因檢測的選擇應基於共同決策，考量個體的檢測目標、價值觀以及不同檢測方法的風險和益處。對於複雜的病例或意義未明的變異，應諮詢遺傳諮詢師或遺傳學家。

第三部分：植入前染色體異常基因檢測 (PGT-A) (2020 年綜述)

1. 簡介與背景

• 單胚胎植入 (SET)： 現代生殖醫學的目標是通過單胚胎植入實現健康的妊娠。
• 胚胎評估的挑戰： 傳統的胚胎形態學評估具有主觀性，且單獨使用形態學無法準確預測胚胎的植入潛力。
• 染色體異常與生殖： 早期人類胚胎經常帶有染色體異常，這與自然生育力隨母體生育年齡呈現倒 U 型曲線有關，且是導致體外受精 (IVF) 失敗、流產和先天缺陷的主要原因。人類卵子中染色體異常的發生率相對較高 (~20%)，導致大約一半的人類植入前胚胎帶有染色體異常。

2. 胚胎染色體異常的種類

• 非整倍體 (Aneuploidy)： 指細胞中染色體數目不是 23 的整倍數。這是人類中最常見的基因異常，是導致植入失敗、流產和先天缺陷的主要原因。常見的例子包括單染色體性 (45 條染色體) 和三染色體性 (47 條染色體)。
• 染色體鑲嵌現象 (Chromosomal Mosaicism)： 指在一個胚胎中存在兩種或多種具有不同染色體組成的細胞。在 PGT-A 的背景下，最相關的是整倍體和非整倍體細胞的混合 (嵌合體)，這些胚胎在臨床上移植後已顯示可以導致健康的妊娠。鑲嵌現象源於合子後發育過程中的有絲分裂錯誤，如姐妹染色單體分離錯誤 (後滯、不分離)、內複製、微核形成和中心粒/中心體功能失調等。
• 「The definition of chromosomal mosaicism is the co-presence of cells with two (or more) different chromosomal constitutions. In the context of PGT-A, the most relevant type is the mix of euploid and aneuploid cells ... because in recent years such embryos have been shown to result in healthy pregnancies when transferred in the clinic.」
• 片段異常 (Segmental Abnormalities)： 影響染色體亞片段的缺失或重複。現代 PGT-A 平台通常可以檢測到 10-20 Mb 及以上的片段異常。片段異常的起源與 DNA 雙鏈斷裂 (DSBs) 後的錯誤修復有關，不同於全染色體非整倍體的機制。
• 結構重排 (Structural Rearrangements)： 平衡易位、羅伯遜易位、插入和倒位等異常改變了染色體片段的排列順序，但染色體拷貝數沒有改變。攜帶者通常無症狀，但在減數分裂時可能產生染色體拷貝數異常的配子，導致生育問題、流產風險增加以及後代出現身心障礙的機率升高。植入前遺傳學診斷結構重排 (PGT-SR) 是一種針對已知父母染色體異常進行的靶向檢測。

3. 植入前染色體異常基因檢測 (PGT-A) 的發展

• 早期方法 (FISH)： 第一個臨床應用的胚胎染色體分析是在 1990 年，用於性別選擇。1993 年首次直接研究胚胎非整倍體，使用螢光原位雜交 (FISH) 檢測與常見活產綜合症相關的染色體 (13、18、21) 以及性染色體 (X、Y)。FISH 也可用於檢測平衡易位攜帶者胚胎中不平衡的染色體配置。
• 極體分析 (PB analysis)： 另一種方法是分析極體，因為卵母細胞減數分裂錯誤可能導致極體和卵子/合子中出現相互對應的非整倍體。然而，這種方法的局限性較大，且假陽性率高，對胚胎的活力可能有負面影響。
• 全基因組擴增 (WGA) 和後續分析： 為了全面分析所有 24 條染色體，開發了全基因組擴增 (WGA) 技術，可以從單個或少數細胞中產生足夠的 DNA。常用的 WGA 方法包括 DOP-PCR、MDA、MALBAC 和 SurePlex/PicoPlex。擴增後的 DNA 可用於比較基因組雜交 (CGH)、陣列 CGH (aCGH)、單核苷酸多態性 (SNP) 陣列或次世代定序 (NGS) 等方法進行分析，以檢測基因組中過度或不足的區域。

4. 次世代定序 (NGS) 在 PGT-A 中的應用

• 高解析度和動態範圍： 基於 WGA 的 NGS 被認為比其前身 aCGH 提供更高的解析度和動態範圍，從而提高了臨床上的良好結果率。
• 滋養外胚層 (TE) 切片： 目前廣泛使用的 PGT-A 技術是在囊胚期進行滋養外胚層 (TE) 切片，通常取 5-10 個細胞進行 DNA 分析。
• 生物資訊學分析： 對 NGS 數據進行生物資訊學分析，生成代表整個 24 條染色體的平均核型圖譜。低覆蓋率定序 (≤0.1× 深度) 足以進行穩健的染色體拷貝數分析。核型圖譜顯示每個染色體區域的拷貝數，均勻的圖譜表示整倍體或全染色體非整倍體，而變異的圖譜可能表示片段異常或嵌合現象。
• 嵌合體的定義： 目前許多實驗室使用 20%-80% 的染色體拷貝數偏差範圍來定義嵌合區域。

5. PGT-A 的臨床價值

• FISH-based PGT-A 的爭議： 早期基於 FISH 的 PGT-A 的臨床研究結果存在爭議，2011 年的一項綜合性統合分析甚至顯示 PGT-A 沒有益處，甚至有負面影響。這被歸因於當時 PGT-A 的局限性，包括只評估部分染色體、在嵌合率高的卵裂期進行單細胞活檢、活檢對胚胎的潛在損害以及 FISH 技術在單細胞上的挑戰。
• 基於 24 染色體分析的 PGT-A 的新希望： 隨著允許對囊胚進行 24 染色體分析的新技術的驗證和臨床應用，PGT-A 的前景得到改善。
• STAR 研究的意外結果： 備受期待的 STAR 研究是一項多中心隨機對照試驗，採用了 NGS 技術和囊胚期活檢，按理應展現 PGT-A 的最大益處。然而，研究結果出乎意料，在良好的預後患者中，胚胎形態學評估加上整倍體篩檢與單獨形態學評估相比，並沒有顯著的益處。該研究主要關注的是 PGT-A 是否有益於預後良好的患者的首次單胚胎移植。

6. 片段異常胚胎的處理

• 臨床挑戰： 如何處理被認為帶有片段異常的胚胎是一個臨床挑戰。一些數據表明，對這些胚胎進行第二次 TE 活檢可能對臨床決策有所幫助。多項研究顯示，原始 TE 活檢中發現的片段異常與第二次 TE 活檢和剩餘胚胎之間可能存在不一致。然而，如果兩個 TE 活檢結果一致，則剩餘胚胎帶有該片段異常的可能性較高。
• 重新活檢的考量： 雖然對胚胎進行重新分析需要第二次冷凍-解凍週期、活檢和 PGT-A，但這可能是適當優先排序片段異常胚胎的唯一方法。至少有一項研究表明，第二次 TE 活檢和冷凍保存並未顯著影響植入結果或妊娠併發症的可能性。

7. PGT 的最新發展和未來方向

• PGT-A 中的粒線體 DNA 定量： 一些研究提出定量 TE 活檢中的粒線體 DNA (mtDNA) 可以作為胚胎活力的生物標記物，較高或較低的 mtDNA 水平可能與植入失敗有關。然而，這個領域的研究結果並不一致，許多研究未能證實 mtDNA 定量與臨床結果之間的預測能力。mtDNA 含量可能更多地反映了胚胎的發育階段和細胞數。目前，mtDNA 定量作為常規的胚胎選擇工具仍缺乏充分證據。
• 核型圖譜 (Karyomapping)： 一種基於 SNP 陣列的技術，除了提供拷貝數數據外，還可以利用基因組中近 30 萬個 SNPs 的資訊進行連鎖分析，適用於幾乎所有感興趣的區域。這對於單基因疾病的經典分析非常有利，並且可以同時進行 PGT-A 和 PGT-M (單基因病診斷)，還可以檢測單倍體、三倍體和單親二體症。
• 非侵入性 PGT-A (niPGT-A)： 通過分析囊胚腔液 (BF) 或廢棄培養基 (SCM) 中可能存在的胚胎來源 DNA，實現微創或無創的 PGT-A 成為可能。早期研究顯示 BF 和 TE 活檢之間具有一定的染色體一致性，但 BF DNA 的擴增失敗率較高。SCM 中細胞外 mtDNA 的定量也正在研究中，作為胚胎植入潛力的生物標記物，但目前結果仍不一致。
• 其他新興技術： 包括同時檢測 SNPs 和 CNVs 的方法、基於長讀長定序技術 (如 Oxford Nanopore MinION) 的快速 PGT、基於全基因組預測的 PGT 以及單細胞全基因組定序等。
• PGT 的分類擴展： 建議擴展 PGT-A 的分類系統，以包含整倍體、非整倍體、嵌合體和片段異常等類別，並進一步細分嵌合體和片段異常，以提供更精細的胚胎風險評估，提高臨床妊娠成功率，並識別可能被誤判為不適宜移植的潛在健康胚胎。這種更複雜的系統需要更全面的遺傳諮詢。

8. 結論

• PGT 技術在不斷發展，新技術和方法不斷湧現。雖然 PGT-A 在某些情況下可能有用，但在廣泛應用前仍需要更多的研究和臨床驗證。胚胎嵌合現象和片段異常的處理仍然是臨床上的挑戰。非侵入性 PGT-A 是未來的一個有希望的方向，但目前仍處於研究階段。

本簡報文件總結了您提供的三份文獻中的主要內容，希望能為您提供關於產科和婦科遺傳學以及植入前基因檢測的全面概述。如有任何進一步的問題，請隨時提出。