乙醯膽鹼酯酶抑制劑 (Donepezil愛憶欣) 在阿茲海默症者症狀治療的臨床考量（希望暫時症狀能緩解）

 多奈哌齊 (Donepezil) 在阿茲海默症治療中的臨床考量

閱讀文件日期： 2024 年 5 月 15 日

1. 執行摘要

阿茲海默症 (AD) 是一種全球影響數百萬人的漸進性神經退化性疾病，目前尚無治癒方法。多奈哌齊 (Donepezil，品牌名 Aricept® 愛憶欣) 是美國 FDA 和加拿大衛生部批准的兩種治療嚴重 AD 的藥物之一，也是唯一被批准用於 AD 各個階段（輕度、中度、重度）的膽鹼酶抑制劑 (Cholinesterase Inhibitor, ChEI)。多奈哌齊透過增加腦中乙醯膽鹼的含量來緩解認知症狀，但不能改變疾病的進程。該藥物有 5 毫克、10 毫克和 23 毫克口服劑型，以及透皮貼片。

多奈哌齊的療效在認知和整體功能方面均有體現，特別是在嚴重損傷量表 (SIB) 評分上顯示出最顯著的改善。然而，劑量越高，不良事件 (AEs) 的發生率和嚴重程度也隨之增加，如噁心、嘔吐、腹瀉和厭食。臨床醫生在決定治療方案時，必須權衡其益處與潛在的不良事件。關於何時停用多奈哌齊的建議尚不明確，且各指南之間存在差異。

2. 阿茲海默症 (AD) 背景與診斷

• 疾病概況： AD 是最常見的失智症形式（約佔 65-80%），會損害大腦，最終嚴重到干擾日常活動。2015 年全球約有 4680 萬人罹患失智症，預計到 2030 年將翻倍，到 2050 年將增至三倍。
• 病理生理學： AD 的特徵是大腦萎縮、神經元細胞死亡、神經原纖維纏結和蛋白質澱粉樣變性。主要的致病假說包括澱粉樣蛋白-β (Aβ) 累積和磷酸化 tau 蛋白纏結。Aβ 肽被證明會抑制膽鹼能神經傳導，而 tau 蛋白纏結會干擾突觸功能。
• 膽鹼能假說： 腦組織分析顯示，AD 患者在症狀出現後，乙醯膽鹼合成和膽鹼乙醯轉移酶活性會顯著下降，這與認知障礙密切相關。膽鹼能神經元喪失和功能障礙被認為是 AD 發病的早期徵兆。
• 診斷與評估：Mini-Mental State Examination (MMSE)： 用於測量全球認知效率和評估失智症進程及嚴重程度的工具。然而，MMSE 在評估重度失智症時的敏感性可能不足，存在「地板效應」。
• Severe Impairment Battery (SIB)： 一種 40 個項目的問卷，旨在評估晚期 AD 的認知功能嚴重程度，包含記憶、語言、定向力、注意力、實用技能、視空間能力、建構能力、姓名定向和社交互動九個領域。SIB 在區分重度認知障礙方面的表現優於 MMSE。
• 其他評估工具： 包括 Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory (ADCS-ADL)、Functional Assessment Staging Test (FAST)、Clinician's Interview-Based Impression of Severity/Change-Plus Caregiver Input (CIBIC+)、Neuropsychiatric Inventory (NPI) 等，這些工具在疾病晚期通常需要從照護者那裡獲取資訊。

3. 多奈哌齊的作用機制與適應症

• 作用機制：多奈哌齊是一種中樞作用、快速且可逆的
  乙醯膽鹼酯酶抑制劑 (AChEI)。
• 「乙醯膽鹼酯酶是一種在乙醯膽鹼從突觸前釋放後將其分解的酶。透過可逆地結合乙醯膽鹼酯酶，多奈哌齊抑制乙醯膽鹼水解，從而增加突觸處乙醯膽鹼的可用性並增強膽鹼能傳遞。」 (StatPearls)
• 乙醯膽鹼是神經系統中與學習和記憶過程相關的關鍵神經遞質。多奈哌齊旨在部分糾正突觸前膽鹼能功能的喪失。
• 非膽鹼能機制也已被提出，例如上調皮質神經元中的尼古丁受體，這可能有助於其神經保護作用。
• FDA 批准的適應症：用於治療輕度、中度和重度阿茲海默症引起的失智症。
• 與美金剛 (memantine) 的固定劑量組合已於 2014 年獲批用於中度至重度 AD 引起的失智症。
• 2022 年，FDA 批准了多奈哌齊透皮貼片，為吞嚥困難或記憶力差的患者提供了方便的給藥方式。
• 多奈哌齊的優勢： 相較於其他膽鹼酯酶抑制劑，多奈哌齊具有較長的半衰期（約 70 小時，老年患者約 100 小時），可每日一次給藥，對中樞 AChE 抑制具有更高的特異性，提高了耐受性。食物對藥物動力學沒有顯著影響，且與其他藥物相互作用最小。口服吸收良好，相對口服生物利用度為 100%。

4. 劑量與給藥

• 口服劑型： 5 mg、10 mg、23 mg 膜衣錠和口溶錠。
• 透皮貼片： 5 mg/天和 10 mg/天。
• 推薦劑量：輕度至中度 AD： 初始劑量為 5 mg/天，可在 4-6 週後逐步增加至 10 mg/天。
• 中度至重度 AD： 患者在每日服用 10 mg 多奈哌齊至少 3 個月後，可考慮增加至每日 23 mg。23 mg 藥片應整片服用，不可壓碎、咀嚼或劈開，因為這可能導致吸收率增加。
• 透皮貼片： 每日 5 mg 貼片，需要時可增加至 10 mg/天。口服 5 mg 或 10 mg 多奈哌齊的患者可安全轉換為相應劑量的透皮貼片。
• 停藥： 「多奈哌齊的突然停藥可能會惡化疾病症狀和嚴重程度；建議逐漸減量。」 (StatPearls) 如果停藥 7 天或更短，建議以相同劑量重新開始；如果停藥超過 7 天，建議從 5 mg/天重新開始。

5. 療效與臨床結果

• 認知和全球功能改善： 多奈哌齊被發現對患者的認知和全球功能有益。
• SIB 評分： 在所有研究中，SIB 測試被認為是可靠的認知測量指標，能夠區分重度 AD 患者。多奈哌齊治療組的 SIB 評分均有改善，而安慰劑組則有臨床惡化。
• 5 mg/天和 10 mg/天多奈哌齊在 SIB 評分上均顯著優於安慰劑，LS 均值治療差異分別為 6.7 (P = 0.001) 和 8.9 (P = 0.001)。
• 10 mg/天劑量優於 5 mg/天劑量。
• 一項比較 23 mg/天與 10 mg/天多奈哌齊的研究顯示，23 mg/天組在 SIB 評分上表現出更大的認知益處和功能結果（平均改變 2.11 分；P < 0.001）。
• MMSE 評分： MMSE 評分顯示多奈哌齊組與安慰劑組相比有輕微改善，但這些數值相對較小。由於 MMSE 在重度疾病中存在「地板效應」，其有效性受到質疑。
• 長遠療效： 長期、大規模研究 (J-GOLD) 結果顯示，新治療患者在 24 個月後認知功能顯著下降，持續治療患者在 6 個月後認知功能顯著下降。然而，在 48 個月時，新治療患者中有 59.27% 和持續治療患者中有 57.09% 的失智症嚴重程度改善或維持不變。

6. 不良事件 (AEs) 與安全性

• 常見不良事件：最常見的副作用與其膽鹼能特性相關，包括胃腸道副作用：噁心、嘔吐、腹瀉、厭食（伴隨體重減輕或食慾不振）。這些症狀通常輕微且暫時性，持續約 3 週，即使持續用藥也會改善。
• 其他常見副作用：失眠、肌肉痙攣、疲勞、頭痛、不尋常的夢境、瘀傷導致的皮膚變色。
• 「多數副作用在服用 23 mg 劑量患者中觀察到，相比 10 mg 或更低劑量更高。」 (Wikipedia)
• 嚴重不良事件：心臟問題： 多奈哌齊具有迷走神經興奮作用，可能導致心動過緩（慢心率）和心臟傳導阻滯，甚至在無已知心臟傳導異常的患者中也可能發生。還報告了暈厥發作。高劑量組（23 mg/天）心動過緩發生率較高。多奈哌齊可能延長 QT 間期，因此心臟復極化延長風險的患者應謹慎使用。
• 胃腸道出血： 可能增加胃潰瘍或胃腸道出血的風險，尤其是與 NSAID 併用時。
• 體重減輕： 約 5% 的患者出現體重減輕，高劑量時發生率更高。體重輕於 55 公斤的患者風險更高。
• 癲癇發作： 膽鹼能藥物可能引發或加重癲癇發作，癲癇病史患者應謹慎。
• 呼吸道問題： 膽鹼能藥物可能加重哮喘或慢性阻塞性肺疾病的症狀。
• 橫紋肌溶解症： 這是一種罕見但嚴重的副作用，涉及肌肉組織分解，可能導致腎功能衰竭和心律不整。
• 神經惡性症候群 (NMS)： 一種罕見但嚴重的神經系統疾病，特徵是發燒、肌肉僵硬、譫妄和自主神經不穩定。
• 藥物性肝損傷 (DILI)： 罕見，通常在治療開始後 1-6 週內發生，可能導致黃疸，但致死率不常見。
• 停藥率： 高劑量多奈哌齊組 (23 mg/天) 因不良事件停藥的患者比例顯著高於低劑量組 (10 mg/天)，主要發生在治療的第一個月。

7. 藥物相互作用與禁忌症

• 藥物相互作用：膽鹼能/抗膽鹼能藥物： 多奈哌齊會增加乙醯膽鹼濃度，而抗膽鹼能藥物則阻斷乙醯膽鹼的作用，兩者作用相反，應避免同時使用。與其他膽鹼能藥物併用可能增強其膽鹼能作用。
• 心率減慢藥物： 與β受體阻滯劑、某些鈣通道阻滯劑或拉考沙胺等心率減慢藥物併用，可能導致心動過緩加劇。
• QTc 間期延長藥物： 與抗心律不整藥物、某些抗生素（氟喹諾酮類、大環內酯類）、唑類抗真菌藥或某些抗精神病藥物併用，可能增加致命性心律不整（如尖端扭轉性室性心動過速）的風險。
• 非甾體抗炎藥 (NSAID)： 與 NSAID 併用會增加胃潰瘍和胃腸道出血的風險。
• 抗驚厥藥： 某些具有酶誘導作用的抗驚厥藥（如卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥）可能會降低多奈哌齊的血藥濃度，影響療效。
• 皮質類固醇： 與皮質類固醇併用可能增加肌肉無力的風險。
• 神經肌肉阻滯劑： 可能增強琥珀膽鹼等去極化神經肌肉阻滯劑的作用，導致麻痺時間延長。
• CYP2D6 和 CYP3A4 誘導劑/抑制劑： 肝臟酶誘導劑（如苯妥英）可能降低多奈哌齊水平，而抑制劑（如酮康唑）可能抑制其代謝。
• 食物相互作用：葡萄柚： 葡萄柚汁會抑制 CYP3A4 酶，可能增加多奈哌齊的血藥濃度。建議避免或保持一致的攝入量。
• 酒精： 雖然沒有直接相互作用，但酒精可能加劇多奈哌齊的副作用，並可能惡化 AD 的潛在狀況。
• 咖啡因： 適度咖啡因攝入可能改善多奈哌齊的抗氧化特性，但可能降低其抗膽鹼酯酶作用，尤其在重度 AD 中可能加劇症狀。
• 草藥/補充劑：石杉鹼甲 (Huperzia moss)： 與多奈哌齊作用機制相似，應避免併用。
• 聖約翰草： 可能降低多奈哌齊水平，應避免併用。
• 禁忌症： 對多奈哌齊或哌啶衍生物已知過敏的患者禁用。
• 注意事項： 對於有心臟病史、心臟傳導障礙、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、消化性潰瘍病史或服用 NSAID 的患者應謹慎使用。

8. 監測與醫療團隊合作

• 監測： 治療前應進行全面的失智症評估，並定期評估認知和行為以評估療效和藥物耐受性。應監測膽鹼能過度的症狀。
• 醫療團隊合作：「失智症的管理需要一個跨專業團隊的方法，涉及醫生、高級執業護士、專科醫生、護理人員和藥劑師等醫療專業人員，以及家庭和照護者的參與。」 (StatPearls)
• 應向家庭和照護者解釋多奈哌齊不能改變疾病進程，以建立實際的期望。
• 藥劑師應核實劑量、藥物核對並檢查潛在的藥物相互作用。
• 護士應監測不良事件、評估用藥依從性並評估治療效果。
• 所有團隊成員之間應進行協作決策和開放溝通，以實現最佳患者結果。

9. 討論與結論

多奈哌齊在 AD 的所有階段均獲得批准，並在改善患者的認知和功能方面顯示出有限但可測量的臨床益處，尤其是在較高劑量時。然而，隨著劑量增加，不良事件的發生率和嚴重程度也會增加，導致患者因副作用而停藥的可能性更高。

臨床醫生在開立多奈哌齊時必須權衡其益處與潛在風險。關於何時停用膽鹼酯酶抑制劑的建議仍然不明確，且因指南而異。對於對較低劑量無反應的患者或中度至重度 AD 患者，較高劑量的多奈哌齊可能是一個治療選項。

除了多奈哌齊，美金剛是另一種治療 AD 的藥物，透過調節 NMDA 受體來影響學習和記憶過程。多奈哌齊與美金剛的聯合用藥已顯示出在認知、日常活動、整體結果和行為方面優於安慰劑的顯著改善。

總體而言，雖然多奈哌齊不能治癒 AD，但它能暫時減緩症狀惡化並改善患者的生活品質。需要進一步的研究來開發更好的治療方案並更清楚地界定多奈哌齊的長期使用和停藥策略。