HPV screening tests to detect cervical pre-cancer and cancer

 文件標題： 2024 WHO 子宮頸癌前病變及癌症檢測用人類乳突病毒篩檢測試之目標產品概況 (HPV screening tests to detect cervical pre-cancer and cancer)

來源： 世界衛生組織 (WHO), 2024. ISBN 978-92-4-010027-5 (electronic version)

目的： 本文件旨在概述 WHO 針對子宮頸癌前病變及癌症檢測用 HPV 篩檢測試所設定的目標產品概況 (TPP)，以指導測試開發者和製造商，確保其產品符合公共衛生需求，特別是在資源有限的環境中，並協助實現全球消除子宮頸癌的目標。

主要主題：

子宮頸癌作為全球公共衛生問題： 子宮頸癌是全球女性中第四大常見癌症及第四大死因，特別在低收入和中等收入國家（LMICs）發病率和死亡率極高，主要原因歸咎於缺乏高質量的篩檢和有效的治療。

引文： "Among women globally, cervical cancer is the fourth most common cancer and the fourth leading cause of death, accounting for around 662 000 new cases and 349 000 deaths in 2022. It is the most commonly diagnosed cancer in women in 25 countries, many of which are in sub-Saharan Africa... Elevated mortality rates in LMICs are generally not attributable to elevated levels of infection with carcinogenic HPV (cHPV) types. Instead, they are mainly attributable to the lack of high-quality cervical cancer screening and efficient detection and treatment of pre-cancer lesions and management of invasive cervical cancer." (第1頁)

HPV 與子宮頸癌的關聯： 持續感染特定類型的人類乳突病毒（HPV）是導致子宮頸癌前病變和子宮頸癌的主要原因。

引文： "Cervical cancer is caused by persistent HPV infection. HPV comprises a group of viruses that are extremely common worldwide, with more than 200 types. A subset of 12 HPV types is responsible for virtually all cases of cervical cancer. These 12 types are classified by the International Agency for Research on Cancer (IARC) as “Group 1: carcinogenic to humans” based on their high prevalence in cervical cancers and their attributable fraction..." (第4頁)

全球消除子宮頸癌策略與目標： WHO 於 2020 年啟動了“加速消除子宮頸癌作為公共衛生問題的全球戰略”，設定了到 2030 年各國應達成的目標。

引文： "In November 2020, WHO launched the Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem, which was adopted by all governments worldwide. The Global Strategy outlines that by 2030, each country should meet the following targets: ■ 90% of girls fully vaccinated with the human papillomavirus (HPV) vaccine by the age of 15; ■ 70% of women screened using a high-performance test, twice in their life by ages 35 and 45;" (第 iv 頁)

HPV 測試在篩檢中的重要性： 針對 HPV 的核酸測試（NATs）是子宮頸癌篩檢的推薦方法，尤其是在資源有限的環境中，HPV 測試比傳統的目視檢查或細胞學檢查更具優勢。

引文： "In screen and treat approaches, WHO suggests using: ■ HPV DNA or mRNA NATs as the primary screening test rather than VIA or cytology among the general female population; DNA tests are recommended for self-collection." (第7頁)

現有 HPV 測試的現狀與挑戰： 市場上有大量的 HPV 測試，但許多缺乏經過同行評審的有效性數據，並且只有少部分測試符合國際認可的篩檢要求，這給 LMICs 實施高效篩檢帶來挑戰。

引文： "Despite the performance characteristics of many commercial HPV tests being largely unknown, they are used worldwide in daily clinical practice and research, with potentially deleterious consequences (18)." (第6頁)

目標產品概況 (TPPs) 的作用： TPPs 提供了一套標準，指導 HPV 測試的開發，以確保新產品能夠滿足臨床使用需求和公共衛生目標。TPPs 包含了最低限度（minimal）和優先（preferred）的產品特性。

引文： "A TPP outlines the desired “profile” or characteristics of a target product that is aimed at a particular disease or diseases. TPPs state intended use, target populations and other desired attributes, such as performance and operational parameters of a product, including safety and efficacy. TPPs then suggest a minimal and preferred characteristic for each parameter." (第8頁)

兩種 HPV 篩檢測試 TPP： 本文件提出了兩種針對高效率 HPV 測試的 TPP：一種用於具有中高通量實驗室的環境，另一種用於資源有限的環境或社區級別的即時檢測（Point of Care, POC）。

最重要的想法或事實：

消除子宮頸癌的具體目標 (2030年)： 90% 青少女在15歲前完成 HPV 疫苗接種；70% 婦女在35歲和45歲前各接受一次高效能篩檢。

子宮頸癌的主要致病 HPV 類型： 國際癌症研究機構 (IARC) 將 12 種 HPV 類型歸類為第一類致癌物（HPV16, HPV18, HPV31, HPV33, HPV35, HPV39, HPV45, HPV51, HPV52, HPV56, HPV58 和 HPV59）。其中，HPV16 引起約 60% 的鱗狀細胞癌 (SCC)，HPV18 和 HPV45 合計引起約 20%。

推薦的篩檢方法： WHO 建議使用 HPV DNA 或 mRNA NATs 作為主要的篩檢方法，並推薦 DNA 測試可用於自我採集樣本。

TPPs 的目標受眾： 主要包括測試開發者、製造商、其資助者、政策制定者、計劃管理者和醫療衛生工作者。

TPPs 的開發方法： 採用了 Delphi 方法來達成共識，涉及多輪匿名問卷調查和討論。

核心的產品特性要求 (實驗室和 POC 測試的共同要求)：

** intended use (預期用途)：** 應用於子宮頸癌前病變和癌症的 HPV 篩檢。

** Target population (目標人群)：** 30歲或以上婦女和有子宮頸的個體，以及25歲或以上的 HIV 感染者。

** Specimen taker/ specimen type (樣本採集者/樣本類型)：** 至少應驗證可由參與者自我採集的陰道樣本、由衛生工作者採集的陰道樣本（無需窺鏡）或由衛生工作者採集的子宮頸樣本中的一種（優先為全部三種）。特別強調自我採集對於擴大篩檢覆蓋率的重要性。

** Genotype spectrum (基因型譜)：** 最低要求檢測 8 種致癌性 HPV 類型（Group 1a [16]; 1b [18, 45]; 1c [33, 58, 31, 52, 35]），優先要求檢測 12 種致癌性 HPV 類型（額外包含 Group 1d [59, 39, 51, 56]）。應排除可能或可能致癌的 HPV 類型（如 66 和 68）。

** Relative clinical sensitivity (相對臨床敏感性)：** 針對 CIN2+ 的最低要求為 0.90，優先為 0.95；針對 CIN3+ 的最低要求為 0.95，優先為 0.98。

** Relative clinical specificity (相對臨床特異性)：** 針對 ≤ CIN1 的最低要求為 0.98，優先為 0.99。

** Absolute clinical sensitivity (絕對臨床敏感性)：** 針對 CIN2+ 的最低要求為 90%，優先為 95%；針對 CIN3+ 的最低要求為 92%，優先為 98%。

** Invalid/error rate (無效/錯誤率，僅限 POC 測試)：** 最低要求 < 3%，優先要求 < 1%。

** Cost per reportable result (每次可報告結果的成本)：** 最低要求 < US$ 8，優先要求 < US$ 5。這包括儀器、試劑盒及所有必要耗材和採集裝置的成本。

POC 測試的額外重要特性：

** Target use setting (目標使用環境)：** 社區級別 (Level 0) 和 Level 1–2 醫療機構。

** Result output/ target – individual genotyping (結果輸出/目標 - 個體基因分型)：** 最低要求為 1-signal output (陽性/陰性合併)，優先要求至少 2-signal output (單獨或分組檢測 HPV16 及其他高危型)。

** Test kit format (試劑盒形式)：** 包含樣本準備、擴增和檢測所需所有試劑的 assay，可在小型儀器上運行或無需儀器。

** Instrument for sample analysis (樣本分析儀器，如果需要)：** 應為輕便、便攜、防震、堅固的（優先要求手持並能夠多疾病檢測）。

** Need for additional equipment (對額外設備的需求)：** 除耗材外不應需要額外設備（手機和簡單加熱塊除外）。

** Operating conditions (操作條件)：** 最低要求在 15 °C 至 35 °C，海拔高達 4000 米，低濕和高濕均可；優先要求在 10 °C 至 50 °C。

** Cold chain (冷鏈要求)：** 僅適用於 HPV 測試儲存和運輸（實驗室測試最低可接受冷鏈，優先無需；POC 測試最低和優先均為無需）。

** Power (電源)：** 無需儀器的測試如果需要電源，應與便攜式外部電源兼容；需要儀器的測試應與便攜式外部電源兼容或具有集成或外部充電電池（優先為集成充電電池或使用市售充電電池）。

** Time to result (獲得結果所需時間)：** 最低要求 < 60 分鐘，優先要求 < 30 分鐘。

** Data export (數據導出)：** 最低要求無需，優先要求如果技術允許，可通過手機網絡或其他方式導出加密數據。

TPPs 對公共衛生的影響： TPPs 有助於指導產品開發以滿足全球衛生需求，加速產品進入市場，支持政策制定者實施低成本和易於使用的篩檢測試，特別是通過自我採集擴大 LMICs 的篩檢覆蓋率，並幫助監管機構評估和批准新的診斷方法，確保標準化的測試準確性。

總結：

這份 WHO 文件為開發和評估用於子宮頸癌篩檢的 HPV 核酸測試設定了詳細的標準和期望。它強調了 HPV 篩檢在消除子宮頸癌方面的重要性，特別是在資源有限的環境中。通過定義實驗室和即時檢測兩種模式下的測試特性（從基因型檢測範圍、臨床性能到操作條件和成本），WHO 旨在鼓勵開發者生產更高性能、更易於使用且成本效益更高的產品，從而促進實現全球消除子宮頸癌的宏偉目標。文件特別突出自我採集樣本和即時檢測在提高篩檢覆蓋率方面的潛力，並為這些測試的操作和性能設定了明確的最低和優先要求。

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