CAR-T 細胞治療：突破性癌症免疫療法之現況與展望

 CAR-T 細胞治療：突破性癌症免疫療法之現況與展望

文件日期： 2024年5月29日

摘要：

CAR-T 細胞治療是一種革命性的免疫細胞療法，透過基因工程改造患者自身的 T 細胞，使其能識別並攻擊癌細胞表面的特定抗原。此療法近年來在治療難治性或復發性血液癌症（如白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤）方面取得了顯著成效，為傳統治療無效的患者帶來新希望。然而，CAR-T 治療也存在挑戰，包括嚴重的副作用（如細胞激素釋放症候群）、高昂的成本以及目前適應症的限制。本文彙整了 CAR-T 細胞治療的原理、治療流程、應用現況、常見不良反應及處置，並探討其缺點、未來發展方向以及國際市場趨勢。

主要主題與重要概念：

1. CAR-T 細胞治療的原理與機制：

• 定義： 嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor；CAR）T 細胞療法是一種新一類免疫治療，利用基因修飾方式，使 T 細胞表面表現出能識別腫瘤表面抗原之受體。
• 機制： "當CAR-T細胞的抗原識別區域與癌細胞表面的抗原結合後，會啟動T細胞的攻擊機制，將癌細胞摧毀。" (台灣癌症防治網) 這些特定的抗原可以是 B 細胞抗原 CD19 或骨髓瘤抗原 BCMA 等。
• 作用： 透過帶有專一性受體之毒殺型 T 細胞及記憶型 T 細胞，發揮抗腫瘤免疫反應。(花蓮慈濟醫院)

2. CAR-T 細胞治療流程：

治療過程主要包含以下步驟：

• 收集患者的 T 細胞： 從患者血液中收集 T 細胞。(台灣癌症防治網)
• 修改 T 細胞： 在實驗室中對 T 細胞進行基因工程改造，使其能夠更有效地識別和摧毀癌細胞。(台灣癌症防治網)
• 增殖及輸注： 改造後的 T 細胞在實驗室中大量增殖，然後輸注回患者體內。(台灣癌症防治網)
• 對抗癌細胞： 輸注後的 CAR-T 細胞在患者體內尋找並攻擊具有特定抗原的癌細胞。(台灣癌症防治網)
• 治療效果的持久性： 部分 CAR-T 細胞可能留在體內成為免疫記憶細胞，持續識別和攻擊可能復發的癌細胞。(台灣癌症防治網)

3. CAR-T 細胞治療的應用現況：

• 主要適應症： 目前 CAR-T 細胞治療主要應用於難治性或復發性血液癌症，如非何杰金氏淋巴癌、急性淋巴性白血病（ALL）與多發性骨髓瘤。(花蓮慈濟醫院, 台灣癌症防治網, 癌症知識館)
• 已核准藥物： 截至 2025 年 3 月，美國 FDA 共核准 7 項 CAR-T 藥物，主要集中在血液腫瘤領域。(Caarlogic-biomed) 其中，Tisagenlecleucel (Kymriah) 已在台灣上市，並自 2023 年 11 月起獲得健保限定給付，涵蓋特定條件的 B 細胞 ALL 和瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 成人患者。(台灣癌症防治網, 癌症知識館)
• 臨床療效： 已上市的 CAR-T 產品對於短期疾病控制相當有效，且顯著比例的病人療效持久，甚至有根治的機會。(Caarlogic-biomed) 真實世界的回溯性研究也顯示其臨床效益與臨床試驗報告高度吻合。(Caarlogic-biomed) 年長者（70歲以上）患者接受 CAR-T 治療，其療效與年輕族群相似。(Caarlogic-biomed)

4. CAR-T 細胞治療的常見不良反應：細胞激素釋放症候群 (CRS)

• 定義： CRS 是內源性或輸注的 T 細胞和／或免疫作用細胞活化及參與所產生的超生理（supraphysiologic）反應。(花蓮慈濟醫院)
• 發生率： 在 CAR-T 治療下，CRS 的發生率為 30-100%，其中第三級以上之 CRS 佔比為 10-30%。(花蓮慈濟醫院)
• 病理生理學： 免疫作用細胞過度活化，釋放出發炎性細胞激素（如 IL-6、IL-1、IFN-𝛾、IL-10 等）而導致上皮細胞受損與毛細血管滲漏，進而造成血液動力學不穩定及器官功能受損。(花蓮慈濟醫院)
• 臨床症狀： 包含發燒、低血壓、心跳加快、缺氧與寒顫，亦可能導致心臟、肝臟及腎臟功能受損。(花蓮慈濟醫院)
• 風險因子： 包含腫瘤負荷、併發感染、CAR-T 細胞劑量及淋巴細胞清除化療（lymphodepleting chemotherapy）之強度。(花蓮慈濟醫院)
• 分級與處置： CRS 根據 ASTCT 共識進行分級（第一級至第四級），並有相應的處置流程，主要包含症狀治療、使用 tocilizumab（IL-6 受體拮抗劑）+/- 類固醇，若無效可考慮 siltuximab 或 anakinra。(花蓮慈濟醫院) "使用Actemra®這種阻斷IL-6 活性的治療方式以成為治療嚴重CRS的標準療法。" (深入認識CAR-T免疫細胞療法)

5. CAR-T 細胞治療的缺點與困境：

• 嚴重不良反應： 除了 CRS，還可能包括神經毒性、血液毒性和免疫相關的不良事件，可能危及生命。(台灣癌症防治網)
• 缺乏特異性： CAR-T 細胞可能攻擊健康的組織和細胞，導致免疫系統過度活化或自體免疫反應，甚至長期免疫功能不良。(台灣癌症防治網)
• 持久性和耐受性問題： 部分患者可能復發，且 CAR-T 細胞持續存在體內可能損害正常器官。(台灣癌症防治網)
• 治療成本高昂： "CAR-T細胞治療是一種昂貴的治療方法，需要大量的資源和技術支持。" (台灣癌症防治網) 一次商業化 CAR-T 治療費用可能高達數十萬美元。(Cancer-fighting immune cells could soon be engineered inside our bodies, 醫理說)
• 適應症限制： 目前主要用於特定類型的白血病和淋巴瘤，不適用於所有癌症類型，特別是實體腫瘤。(台灣癌症防治網, 醫理說)
• 生產和管理複雜： 治療流程複雜，需要收集、改造、增殖細胞並回輸，耗時且對技術和物流要求高。(Cancer-fighting immune cells could soon be engineered inside our bodies, 醫理說, 全球科技競爭下CAR-T產業發展策略)
• 「一生一次」的局限： 目前大部分 CAR-T 療法使用源自鼠科動物的抗原辨識結構，可能導致人體產生免疫反應，理論上只能做一次。(醫理說)

6. CAR-T 細胞治療的未來發展方向與技術突破：

• 適應症的擴展： 研發針對新標靶的 CAR-T 細胞，使其更適合實體癌的腫瘤微環境。(Caarlogic-biomed) 同時探索 CAR-T 療法在自體免疫疾病治療中的應用。(Caarlogic-biomed)
• 生產技術提升： 引入自動化或半自動化生產設備，提高效率並降低成本。(Caarlogic-biomed)
• 異體通用型 CAR-T： 開發使用健康供者細胞製備的「現成」CAR-T 細胞療法，可以立即使用，縮短等待時間並降低成本。(Caarlogic-biomed, Cancer-fighting immune cells could soon be engineered inside our bodies, 淺談CAR-T細胞)
• 非病毒載體技術： 使用 RNA、CRISPR、轉位子等非病毒工具進行基因改造，以提高安全性和製造優勢。(Caarlogic-biomed, 淺談CAR-T細胞) Capstan Therapeutics 等公司正在使用奈米粒子將 RNA 傳送到 T 細胞中，以實現體內基因改造，且毒性更易於控制。(Cancer-fighting immune cells could soon be engineered inside our bodies)
• 體內工程化 CAR-T： 直接在體內改造 T 細胞，有望簡化生產、降低成本並加快治療速度。(Cancer-fighting immune cells could soon be engineered inside our bodies)
• 提高安全性和減少副作用： 例如，在 CAR-T 產品上加裝安全調控裝置，以降低 CRS 和神經毒性等風險。(全球科技競爭下CAR-T產業發展策略, 淺談CAR-T細胞)
• 克服抗原喪失問題： 開發同時攻擊多種抗原的 CAR-T 細胞，以提高治療的持久性並防止疾病復發。(深入認識CAR-T免疫細胞療法)
• 結合其他治療方式： 與免疫檢查點抑制劑等其他抗癌治療合併使用，以提高療效。(醫理說, 全球科技競爭下CAR-T產業發展策略)
• 攻克實體癌症： 尋找實體腫瘤專一且高表現之抗原，並克服腫瘤微環境的抑制效應。(醫理說, 全球科技競爭下CAR-T產業發展策略, 深入認識CAR-T免疫細胞療法)

7. 全球市場趨勢：

• 持續成長的市場： 整體 CAR-T 市場持續穩健成長，預期未來幾年仍會以 20-30% 年複合成長率逐年攀升，到 2036 年市場可望突破 1000 億美元。(Caarlogic-biomed) 一旦取得自體免疫疾病相關的適應症，將可能是另一波爆炸性的成長。(Caarlogic-biomed)
• 產品競爭差異： 不同的 CAR-T 產品因設計和生產程序不同，療效表現也有差異，影響產品銷售。(Caarlogic-biomed)
• 經濟弱勢國家的本土研發： 巴西與印度等國批准本土研發的 CAR-T 產品上市，以壓低治療成本，但長期療效和安全性仍需觀察。(Caarlogic-biomed)
• 國際合作與產業布局： 美國掌握基礎研發技術，歐洲重關鍵支援產業布局，中國大陸布局零散但臨床試驗增加。(全球科技競爭下CAR-T產業發展策略) 台灣可參考歐洲策略，補足關鍵技術，並利用自身優勢與美歐合作。(全球科技競爭下CAR-T產業發展策略)

結論：

CAR-T 細胞治療作為一種劃時代的癌症治療方式，在血液腫瘤領域展現出卓越的療效，為許多患者帶來治癒的希望。儘管面臨著副作用、成本高昂和應用範圍限制等挑戰，但隨著技術的不斷進步和研發投入的增加，異體通用型、體內工程化 CAR-T 以及非病毒載體技術等突破性發展有望解決現有困境。未來，CAR-T 治療的適應症預計將擴展至實體癌和自體免疫疾病，成本也可能逐步下降，可近性逐漸提升，使其在癌症治療領域扮演越來越重要的角色，並為更多患者帶來福音。多學科團隊的密切合作以及持續的臨床試驗研究，對於 CAR-T 治療的監測、預防和治療至關重要，以在降低毒性的同時，不影響治療效益。

重要引述：

• "CAR-T 細胞治療透過基因修飾方式，使 T 細胞表面表現出能識別腫瘤表面抗原之受體；透過帶有專一性受體之毒殺型 T 細胞及記憶型 T 細胞，發揮抗腫瘤免疫反應。" (花蓮慈濟醫院)
• "CAR-T 細胞治療的原理是利用人工合成的嵌合抗原受體（CAR），將其植入患者的T細胞中。CAR包含了一個特定的抗原識別區域，能夠辨識癌細胞表面的特定抗原..." (台灣癌症防治網)
• "CRS 根據 美國 移 植 和 細 胞 治 療 學 會（American Society for Transplantation and Cellular Therapy；ASTCT）定義 1，是內源性或輸注的 T 細胞和／或免疫作用細胞活化及參與所產生的超生理（supraphysiologic）反應。" (花蓮慈濟醫院)
• "目前，CAR-T細胞治療已經被應用於多種血液腫瘤的治療，包括淋巴瘤和白血病。已經顯示出令人鼓舞的療效，尤其是對於那些傳統治療無效或出現復發的患者。" (台灣癌症防治網)
• "CAR-T細胞治療是一種昂貴的治療方法，需要大量的資源和技術支持。" (台灣癌症防治網)
• "如果它有效且安全，它可以真正挑戰目前的模式，而我們需要挑戰目前的模式。" (Cancer-fighting immune cells could soon be engineered inside our bodies, 引述 Joseph McGuirk)
• "與國際通用的標準型CAR-T產品相比，這些低價版的CAR-T長期療效與安全性表現如何仍有待觀察。" (Caarlogic-biomed)

治療過程如果免疫反應過大，可以先使用免疫抑制藥物，甚至使用類固醇。常用免疫抑制藥物Tocilizumab（學名為 tocilizumab，mab是單珠抗體的生物型藥物），也被稱為 Actemra®，是一種用於緩解CAR-T細胞治療引起之特定副作用的藥物，其藥理機制與細胞激素有關。

以下是關於Tocilizumab及其相關藥理機制的說明：

1.

用途： Tocilizumab主要用於治療CAR-T細胞治療後最常見的不良反應之一：細胞激素釋放症候群 (Cytokine Release Syndrome; CRS)。

2.

CRS的病理生理學： CRS是因為免疫作用細胞（包括被改造的CAR-T細胞）過度活化，釋放出大量發炎性細胞激素所導致的「超生理」(supraphysiologic)反應。這些細胞激素包括IL-6、IL-1、IFN-γ、IL-10等。當細胞激素快速且大量釋放到血液中時，可能導致危險的高燒和血壓急劇下降，甚至心臟、肝臟、腎臟功能受損，範圍從類流感症狀到危及生命的休克。CRS被視為CAR-T細胞療法的「靶標」效應之一，表示活性的T細胞正在體內發揮作用。

3.

IL-6的角色： 研究人員發現，出現嚴重CRS的病患體內，IL-6 的水平會特別高。IL-6是一種由T細胞和巨噬細胞在發炎反應時分泌的細胞激素。

4.

Tocilizumab的藥理機制： Tocilizumab是一種 IL-6受體拮抗劑。它通過阻斷IL-6的活性，來對抗過量細胞激素（特別是IL-6）所引起的反應，進而緩解CRS的症狀。

5.

在CRS處置中的應用： Tocilizumab已成為治療嚴重CRS的標準療法。在臨床處置上，Tocilizumab與類固醇常被合併使用或依序使用來控制CRS症狀。根據病患CRS分級，Tocilizumab的給予時機和劑量會有所不同。例如，ASTCT共識分級流程圖顯示，第一級CRS在排除其他原因後可考慮給予Tocilizumab，第二級或以上 CRS 會更積極地考慮使用 Tocilizumab，若症狀惡化或Tocilizumab使用後無改善，則會考慮併用類固醇 (如dexamethasone)。對於標準劑量無法控制的嚴重情況，可能需要重複給藥，甚至考慮其他藥物，儘管其他藥物的臨床數據較有限。