第7章-藥物消除、清除率和腎臟清除率[閱讀心得]

 第7章-藥物消除、清除率和腎臟清除率閱讀心得

主要主題與重要概念

藥物從體內清除的過程，重點關注藥物消除、清除率（Clearance, Cl）及其在藥物動力學（Pharmacokinetics, PK）中的重要性，特別是腎臟清除率（Renal Clearance, ClR）的機制與計算。

1. 藥物消除 (Drug Elimination)

藥物消除是指藥物從體內不可逆地移除的過程。它通常分為兩個主要部分：「排泄」和「生物轉化」。

• 排泄 (Excretion)：「移除完整的藥物。」非揮發性及極性藥物主要通過腎臟排泄，即藥物經腎臟進入膀胱最終隨尿液排出。其他排泄途徑包括膽汁、汗液、唾液、乳汁或經肺部排出揮發性藥物。
• 生物轉化 (Biotransformation) 或藥物代謝 (Drug Metabolism)：藥物在體內經化學轉化為代謝物的過程，通常是酶促過程，主要發生在肝臟，但也存在於腎臟、肺、小腸和皮膚等組織。

2. 清除率 (Clearance, Cl)

清除率是描述藥物從身體或單一器官中消除的過程，而不指明所涉及的個別機制。

• 定義：
• 「清除率可定義為每單位時間從體內清除藥物的液體體積。」單位通常為毫升/分鐘 (mL/min) 或升/小時 (L/h)。
• 另一種定義是「藥物消除率除以血漿藥物濃度」。這實用性更高，因為它允許根據血漿藥物濃度數據計算清除率。
• 公式：Cl = 消除率 / 血漿濃度 (Cp) (方程式 7.3)。這意味著 消除率 = Cp × Cl (方程式 7.5)。
• 臨床重要性：
• 「清除率在臨床上比半衰期更為重要，原因有幾點。首先，清除率與藥物的全身暴露（例如 AUCinf）直接相關，使其成為臨床上最有用的 PK 參數，因為它將用於計算給藥劑量以達到治療目標的暴露量。」
• 清除率是預測藥物達到治療效果和毒性的關鍵參數，因為「藥物清除率（Cl）因此是給定患者中最重要的 PK 參數。如果已知藥物在 AUC0-inf 方面的治療目標，那麼給予該患者的劑量完全由清除率值（Cl）決定。」
• 對於線性藥物動力學，「清除率是一個常數」，而藥物消除率則不是。
• 計算方法：
• 生理學/器官清除率 (Physiologic/Organ Clearance)：
• 「對於任何器官，清除率可定義為每單位時間流經器官並被消除藥物的血液體積分數。根據此定義，清除率是流經器官的血流量（Q）與提取率（E）的乘積。」
• 公式：Cl (器官) = Q (器官) × E (器官) (方程式 7.16)。
• 提取率 E = (Ca - Cv) / Ca (方程式 7.17)，其中 Ca 是進入器官的藥物濃度，Cv 是離開器官的藥物濃度。E 值範圍從 0（無藥物移除）到 1（100% 藥物移除）。
• 非區室方法 (Noncompartmental Methods)：
• 被稱為「模型獨立」方法，因為它不需要對區室數量進行假設。
• 公式：Cl = (Dose × F) / AUC0-inf (方程式 7.2)，其中 D 是給藥劑量，F 是生物利用度因子，AUC0-inf 是從零時間到無限大的藥物濃度-時間曲線下面積。
• 在穩態下：Cl(ss) = (F × D) / AUCτ(ss) (方程式 7.22)，其中 τ 是給藥間隔。
• 對於恆定靜脈輸注：Cl = (F × R0) / Css (方程式 7.23)，其中 R0 是恆定給藥速率，Css 是穩態濃度。
• 區室方法 (Compartmental Methods)：
• 清除率是消除速率常數 (k 或 k10) 與分佈容積 (V 或 Vc) 的乘積。
• 對於單區室模型：Cl = lz × Vss，其中 lz 是終末速率常數，Vss 是穩態分佈容積。
• 對於雙區室模型：Cl = k10 × Vc (方程式 7.24)，其中 k10 是藥物從中央區室消失的速率常數，Vc 是中央分佈容積。
• 「總清除率 Cl 是所有不同清除過程的總和，這些過程以心臟血流平行發生…包括例如通過腎臟的清除（腎臟清除率，縮寫為 ClR）和通過肝臟的清除（肝臟清除率，縮寫為 ClH）。」因此 Cl = ClR + ClH + Clother (方程式 7.8)。

3. 腎臟 (The Kidney)

腎臟是主要的排泄器官，負責代謝廢物的移除和維持體內正常的液體體積和電解質組成。

• 解剖學結構：腎臟由約 1-1.5 百萬個腎元組成，腎元是其基本功能單位。腎小球位於腎皮質，是血液過濾的地方。
• 血液供應：腎臟僅佔體重約 0.5%，但接收約 20%-25% 的心臟輸出量。腎血流量 (RBF) 超過 1.2 L/min。腎血漿流量 (RPF) 是 RBF 減去紅血球體積。RPF 是腎小球藥物過濾率的重要影響因素。
• 腎小球過濾與尿液形成 (Glomerular Filtration and Urine Formation)：
• 正常成人腎小球濾過率 (GFR) 約為 120 mL/min，每日約有 180 L 液體被過濾。
• 「除了蛋白質和蛋白質結合物質外，大多數小分子通過腎小球從血漿中過濾。」
• 濾液中含有離子、葡萄糖和必需營養素，以及尿素、磷酸鹽、硫酸鹽等廢物。

4. 腎臟藥物排泄 (Renal Drug Excretion)

腎臟排泄是許多藥物的主要消除途徑，主要涉及三個過程：

• 腎小球過濾 (Glomerular Filtration)：
• 「腎小球過濾是單向過程，發生於大多數小分子（分子量 < 500），包括未解離（非離子化）和解離（離子化）藥物。」
• 「蛋白質結合藥物表現為大分子，不會在腎小球處被過濾。」
• GFR 通常使用僅通過過濾消除的藥物（如菊粉和肌酐）來測量。
• 藥物的腎小球過濾與血漿中「游離或非蛋白質結合藥物濃度」直接相關。
• 主動腎小管分泌 (Active Tubular Secretion)：
• 這是一種「主動運輸過程」，需要能量輸入，藥物逆濃度梯度運輸。
• 載體系統具有容量限制並可能飽和，相似結構的藥物可能競爭同一載體系統。
• 已識別的主動分泌系統包括針對弱酸（有機陰離子轉運蛋白，OAT）和弱鹼（有機陽離子轉運蛋白，OCT）的系統。
• 活性腎小管分泌速率取決於腎血漿流量 (RPF)。
• 腎小管重吸收 (Tubular Reabsorption)：
• 發生在藥物經腎小球過濾後，可為主動或被動過程，將藥物運輸回血漿。
• 若藥物被完全重吸收（如葡萄糖），其清除率約為零。
• 「弱酸或弱鹼藥物的重吸收受腎小管內液體 pH 值（即尿液 pH 值）和藥物 pKa 值影響。」
• 「一般而言，未解離的物質更具脂溶性（水溶性較低），且膜滲透性更高。」未解離的藥物易從腎小管重吸收回體內，這會顯著減少藥物排泄量。
• 尿液 pH 值正常範圍為 4.5 至 8.0，會影響藥物的離子化程度和重吸收。
• 例如，安非他命（弱鹼）在鹼性尿液中重吸收增加，酸性尿液中排泄加快；水楊酸（弱酸）在酸性尿液中重吸收增加，鹼性尿液中排泄加快。
• 總結腎臟藥物排泄：
• 「腎臟藥物排泄是腎小球被動過濾、近端腎小管主動分泌和遠端腎小管被動及/或主動重吸收的綜合體。」(表 7-3)
• 血流量的增加（如利尿劑治療或大量飲酒）會減少藥物在腎臟的重吸收程度，增加藥物在尿液中的排泄率。

5. 腎臟清除率 (Renal Clearance, ClR)

• 定義：「腎臟清除率 ClR 定義為每單位時間通過腎臟從藥物中清除的體積。」
• 計算：
• 「腎臟清除率定義為尿液藥物排泄率 (dDu/dt) 除以血漿藥物濃度 (Cp)。」
• 公式：ClR = 排泄率 / 血漿濃度 (Cp) = (dDu/dt) / Cp (方程式 7.35)。
• 腎臟清除率佔總清除率的比例：ClR = fe × Cl (方程式 7.37)，其中 fe 是藥物以原型從尿液中消除的生物利用度劑量比例。
• 使用非區室方法：ClR = Ae0-inf / AUC0-inf (方程式 7.38)，其中 Ae0-inf 是從時間 0 到無限大以原型藥物形式從尿液中排泄的藥物量。
• 在穩態下：ClR(ss) = Aeτ(ss) / AUCτ(ss) (方程式 7.39)。
• 「需要注意的是，由於其計算方法，藥物的相對生物利用度（F）不存在於腎臟清除率計算中，而總體清除率則始終存在。」這意味著即使是經口給藥，也可以計算出真正的腎臟清除率，而總清除率則為表觀清除率 (Cl/F)。
• 與肌酐清除率 (CrCl) 的關係：
• CrCl 常用於臨床實踐中評估腎功能。
• ClR = Slope × CrCl + Intercept (方程式 7.43)，其中截距反映重吸收和分泌過程，假設 CrCl 僅反映 GFR。
• 「在調整劑量時常假設腎功能下降不會改變非腎臟清除率（例如肝臟和/或其他清除率）。」
• Cl = (Slope × CrCl) + Intercept2 (方程式 7.44)，其中 Intercept2 代表腎臟分泌和重吸收以及非腎臟途徑的清除率。
• 判斷腎臟排泄機制：
• 「藥物的腎臟清除率常與腎小球濾過率 GFR 相關，當重吸收可忽略不計且藥物未被主動分泌時。」
• 將藥物清除率與菊粉清除率（僅通過腎小球過濾清除）進行比較（清除率比率）可以指示腎臟排泄機制：
• Cl(drug) / Cl(inulin) < 1：藥物部分被重吸收。
• Cl(drug) / Cl(inulin) = 1：藥物僅被過濾。
• Cl(drug) / Cl(inulin) > 1：藥物被主動分泌。

章節總結重點：

• 清除率是藥物動力學中最重要的參數，它將劑量與藥物全身暴露量（影響療效和安全性）直接聯繫起來。
• 清除率在藥物呈線性藥物動力學行為時為常數，可通過生理學、非區室和區室等多種方法計算。
• 總體清除率是各器官清除率的總和（肺除外），通常分為腎臟清除率和非腎臟清除率。
• 腎臟清除率受腎血流量、腎小球濾過、藥物分泌和重吸收的影響。
• 弱酸或弱鹼藥物的重吸收程度受尿液 pH 值和
  
  藥物離子化程度的顯著影響。