藥物動力學及藥效學之基本概念與術語

 

藥物動力學與藥效學之基本概念與術語

摘要

本文件旨在概述藥物動力學 (Pharmacokinetics, PK) 和藥效學 (Pharmacodynamics, PD) 的基本概念、術語及其在藥物開發和臨床應用中的關鍵作用。內容涵蓋藥物在體內的吸收、分佈、代謝、排泄 (ADME) 過程，以及藥物作用機制、反應類型和評估方法。特別強調了藥物濃度測量、代謝物的重要性、不同給藥途徑的影響、藥物反應的分類（量效反應與全或無反應）以及內源性物質周轉概念在理解藥物效果中的應用。

1. 藥物動力學 (Pharmacokinetics, PK)

藥物動力學是量化藥物及其代謝物在體內隨時間變化的過程，並建立適當模型來描述觀察結果和預測其他情況下結果的學科。

1.1 全身暴露 (Systemic Exposure)

全身暴露是指藥物進入血液循環並在體內停留的量和時間。衡量藥物全身暴露的關鍵指標包括：

• 最大濃度 (Cmax)：藥物在體內達到的最高濃度。
• 達峰時間 (tmax)：達到Cmax所需的時間。
• 濃度-時間曲線下面積 (AUC)：衡量藥物總體全身暴露量，代表藥物在體內停留的總量。

1.2 測量部位 (Sites of Measurement)

評估全身暴露通常透過測量可及部位的藥物濃度，如：

• 血漿 (Plasma)：最常用的測量液體，包含結合型和未結合型藥物。與全血相比，血漿因干擾較少而受偏好。
• 血清 (Serum)：與血漿濃度基本相同，但需等待血液凝固。
• 全血 (Whole Blood)：包含紅血球、白血球、血小板和血漿蛋白，濃度為總樣本平均值。
• 其他非侵入性部位如呼吸、乳汁、唾液和尿液，其藥物濃度反映血漿、血液或血清濃度。

1.3 未結合藥物濃度 (Unbound Drug Concentration)

「藥物分佈和排泄，以及藥效學反應，都取決於未結合濃度。」未結合藥物才能穿過細胞膜到達儲存、代謝或作用部位。在某些情況下（如飽和結合、腎病、肝病、妊娠等），測量未結合濃度變得尤為重要。

1.4 化學純度與分析特異性 (Chemical Purity and Analytic Specificity)

• 立體異構體 (Stereoisomers)：許多藥物是外消旋混合物（R-和S-異構體50:50混合）。這些異構體可能具有不同的藥理學、毒理學和/或藥物動力學特性，例如右旋安非他命（S-異構體）是強效中樞神經興奮劑，而R-異構體幾乎無此活性。「歷史上，許多化學分析並未區分立體異構體。」因此，應盡可能尋求個別化學實體的特異性資訊，目前立體特異性分析更為常用。
• 代謝物 (Metabolites)：藥物在體內經酶反應形成的化合物。分析程序必須能區分原形藥物和代謝物，因為代謝物可能具有非常不同的藥動學和藥效學性質，甚至具有治療或不良作用。「治療或不良作用可能存在於給予的化合物或一種或多種代謝物中。」例如，阿司匹林的主要代謝物水楊酸在抗炎和解熱作用中扮演主要角色。
• 放射標記藥物 (Radiolabeled Drugs)：雖易於檢測，但若未區分原形藥物和代謝物，可能導致誤判，例如口服藥物在胃腸道完全分解，降解產物進入體內並經尿液排泄，即使放射性完全回收，也不代表原形藥物被完全吸收。

1.5 作用代謝物和前體藥物 (Active Metabolites and Prodrugs)

• 前體藥物 (Prodrug)：一種通常無活性，需經代謝轉化為活性化合物的藥物。開發前體藥物通常旨在解決活性藥物固有的問題，例如口服吸收差、水溶性低（以便靜脈注射），例如甲潑尼龍的半琥珀酸酯。
• 活性代謝物：有些代謝物會增強原形藥物的活性（如西地那非），或產生其他作用（如某些酰基葡萄糖苷與蛋白質反應導致不良反應），或影響藥物代謝。

1.6 給藥部位與藥物分佈 (Sites of Administration and Drug Distribution)

• 血管內給藥 (Intravascular Administration)：藥物直接進入血液（靜脈或動脈內）。
• 血管外給藥 (Extravascular Administration)：藥物從給藥部位進入全身循環，需要額外的吸收步驟（如口服、肌肉注射、皮下注射、吸入、直腸、舌下等）。
• 腸道外給藥 (Parenteral Administration)：指非經腸道給藥，通常限於注射給藥（肌肉內、血管內、皮下）。
• 分佈 (Distribution)：藥物吸收後，經血液運送到全身各器官的過程。受器官血流量、器官大小、藥物與血液和組織結合以及跨膜運輸的影響。
• 消除 (Elimination)：藥物從測量部位不可逆損失的過程，包括：
• 排泄 (Excretion)：化學性質未改變的藥物不可逆損失（主要經腎臟）。
• 代謝 (Metabolism)：藥物化學轉化為另一化學實體（主要經肝臟）。
• 處理 (Disposition)：指藥物全身吸收後所有動力學過程的總稱，包括分佈和消除。
• 首次通過損失 (First-pass Loss)：口服藥物在到達全身循環前，在胃腸道組織（特別是肝臟）中發生的代謝損失。這可能導致口服劑量遠大於靜脈注射劑量才能達到相同治療效果。
• 生物利用度 (Bioavailability)：常用於描述藥物進入全身循環的速率和程度，通常指藥物完整吸收進入全身循環的比例。
• 腸肝循環 (Enterohepatic Cycling)：藥物從肝臟分泌到膽汁，經膽囊進入小腸，並在小腸中被重新吸收回循環的過程，是分佈的一個組成部分。

1.7 藥物吸收與處理模型 (Models for Drug Absorption and Disposition)

• 藥物動力學利用模型來總結數據、促進外推和預測。
• 質量平衡概念 (Mass Balance Concepts)：「劑量 = 吸收部位的量 + 體內的量 + 排泄的量 + 代謝的量」。這有助於理解藥物在體內各「區室」的總量。
• 區室模型 (Compartmental Models)：將身體簡化為一個或多個區室，以描述藥物在體內的分佈。最常見的是單室和雙室模型，其中藥物從中央室（包含血漿）分佈到周邊室（通常視為組織）。
• 生理學模型 (Physiologic Models)：描述藥物在組織或消除器官中的運動，如圖2-4所示的全身藥物吸收和處理模型。

2. 藥效學 (Pharmacodynamics, PD)

藥效學研究藥物與身體的相互作用，以及如何產生反應。

2.1 反應分類 (Classification of Response)

• 臨床反應 (Clinical Response)：藥物在臨床上的實際效果，可以是主觀（如幸福感）或客觀（如生存時間增加）的。
• 替代終點 (Surrogate Endpoint)：一種與臨床結果相關，可替代臨床結果的即時測量指標，例如降血壓作為高血壓治療的替代終點。
• 生物標誌物 (Biomarker)：藥物產生的任何可測量效果，通常具有診斷或預後價值。可以是實驗室檢測的變化、生理學檢測的變化或特定受體的結合。「所有藥效學反應都是生物標誌物，除非它們被接受為臨床反應，或經嚴格評估證明可預測治療結果（此時被歸類為替代終點）。」

2.2 藥物作用機制 (Mechanism of Drug Action)

• 激動劑 (Agonists)：增加受體功能反應。
• 完全激動劑 (Full Agonists)：產生最大可能效果。
• 部分激動劑 (Partial Agonists)：即使在高濃度下也無法達到完全效果。
• 拮抗劑 (Antagonists)：減弱受體功能反應。
• 完全拮抗劑 (Full Antagonists)：完全阻斷受體反應。
• 部分拮抗劑 (Partial Antagonists)：部分阻斷受體反應。
• 上調/下調 (Up- or Downregulation)：藥物透過增加或減少蛋白質濃度來產生作用。
• 可逆作用 (Reversible Action)：大多數藥物的作用是可逆的，即降低作用部位濃度後效果會逆轉。
• 不可逆作用 (Irreversible Action)：少數藥物（如烷化劑抗癌藥物）與DNA共價結合，導致不可逆作用。

2.3 藥物反應類型 (Types of Drug Response)

• 量效反應 (Graded Response)：反應強度隨濃度連續變化，可以測量其大小，例如麻醉藥物的麻醉深度。「反應隨低濃度增加，並在高濃度時趨於最大值。」
• Emax：最大效果。
• C50：產生50% Emax所需濃度。
• 陡峭因子 (steepness factor, γ)：Hill 方程中的參數，反映濃度-反應曲線的陡峭程度。
• 通常以Hill方程描述：「E = (Emax * C^γ) / (C50^γ + C^γ)」。
• 未結合藥物濃度應被用於關聯反應與全身暴露。
• 對數濃度-反應圖常用於擴展曲線的初始部分並壓縮後半部分。
• 全或無反應 (Quantal or All-or-none Response)：反應要麼發生，要麼不發生，例如心律失常的抑制或死亡。「不能與濃度連續相關聯。」而是透過累積頻率或事件發生機率隨濃度變化來評估。C50在此指在50%患者中產生預定反應的濃度。

2.4 藥物反應評估 (Assessment of Drug Response)

• 基線 (Baseline)：評估藥物效果時，幾乎總存在一個基線值。藥物效果是相對於基線的變化，例如降壓藥降低高血壓患者的血壓。
• 安慰劑效應 (Placebo Effect)：患者服用或接受缺乏活性成分但看似藥物治療時產生的偏離基線的變化。安慰劑效應可能是顯著的，尤其是在主觀評估中。
• 「測量反應 = 藥物反應 + 安慰劑反應 + 基線」。
• 在評估藥物效果時，需要仔細考慮基線和安慰劑效應的變化。雙盲安慰劑對照試驗是評估藥物效果的常用方法。
• 疾病進程 (Disease Progression)：藥物治療的目標可能包括緩解症狀、穩定疾病進程或治癒。例如，潑尼松治療杜興氏肌營養不良症可以緩解症狀但不能改變疾病進程。

2.5 藥物選擇的理想特性 (Desirable Characteristics for Drug Selection)

• 效力 (Potency)：由C50值表示，C50越低，效力越大。
• 特異性 (Specificity)：產生所需效果相對於不所需效果的能力。
• 最大效果 (Maximum Effect, Emax)：藥物能達到的最大可能效果。這點至關重要，因為即使藥物效力很高，若無法達到足夠的Emax，也可能治療價值有限。
• 陡峭因子 (Steepness factor, γ)：過高或過低的值都可能使藥物難以管理，適中值為佳。

2.6 劑量-時間-反應關係 (Dose–Time–Response Relationships)

藥物暴露-時間曲線的特徵（Cmax, tmax, AUC, 濃度衰減速度）對治療效果的重要性取決於臨床應用和暴露-反應關係的性質。

• 例如，對於慢性用藥，維持血漿濃度高於最低有效濃度可能更重要。
• 對於急性症狀緩解（如頭痛），快速達到足夠濃度（Cmax和tmax）更為關鍵。
• 若長時間暴露可能增加不良反應風險，則快速降低血漿濃度是有益的。

2.7 周轉概念 (Turnover Concepts)

• 「周轉 (Turnover)」概念適用於體內許多內源性物質或系統（如血漿蛋白、激素、電解質），它們處於穩態，但同時以快速速率被替代或合成和消除。
• 周轉率 (Turnover rate, Rt)：內源性物質的產生率或消除率。
• 庫存量 (Pool size, Ass)：體內物質或組分的量。
• 分數周轉率 (Fractional turnover rate, kt)：Rt與Ass之比，衡量過程的速度。「kt = Rt / Ass」。
• 周轉時間 (Turnover time, tt)：將庫存量輸入所需的時間。「tt = Ass / Rt」，也等於「1 / kt」。
• 理解內源性物質或系統的動力學對於解釋藥物對其的影響至關重要，因為藥物通常通過改變其形成或消除速率來產生間接效果，導致反應延遲。例如，口服抗凝劑透過抑制凝血因子的合成來降低其血漿濃度。

結論

藥物動力學和藥效學是理解藥物在體內行為及其治療效果的基石。藥物動力學描述藥物在體內的「何去何從」，而藥效學解釋藥物「如何發揮作用」。整合兩者（PK/PD建模）對於藥物開發、劑量方案設計以及患者個體化治療至關重要。精確測量藥物及其活性代謝物的濃度、理解藥物反應的複雜性（包括基線、安慰劑效應和疾病進程）、以及考慮藥物的效力、特異性和最大效果，是確保藥物安全有效使用的關鍵。周轉概念則為理解藥物對內源性系統的間接影響提供了框架。